感染

挖掘新型冠状病毒基因测序信息,追溯疫情爆发之源

作者:Siyu 来源:医咖会 日期:2020-02-04
导读

         病毒来自哪个生物?

        2020年1月31日,Science新闻版块发表了专职作者Jon Cohen的报道:“Mining coronavirus genomes for clues to the outbreak’s origins(挖掘新型冠状病毒基因测序信息,追溯疫情爆发之源)”。其中也提到了近期盛行的人为制造病毒的阴谋论。让我们一起细看文章,一探究竟吧。

        attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct …

        (作者先以一长串碱基测序开头,熟悉生物的同学应该知道atcg这四个字母分别代表组成DNA的最基本的四种脱氧核苷酸,a腺嘌呤、t胸腺嘧啶、c胞嘧啶、g鸟嘌呤)

        这一串字符绝不仅仅是想唬住读者,这是某个病毒的一小段基因序列,而正是这个被称为2019新型冠状病毒的病原体,席卷中国,广受全球瞩目。科学家在全球共享流感数据倡议组织(Global Initiative on Sharing All Influenza Data )的数据库中,公开分享了至少53位病人的病毒全测序信息,分享的相关信息也在不断增多。

        研究者广泛研究这些病毒的测序结果,试图探究2019新型冠状病毒的来源,且将其和在蝙蝠和其他物种身上发现的相关病毒的进化家族树相匹配。

        “从病毒序列里面获得的最最重要的信息是,这个病毒是从某个生物个体传给人类,然后展开了人传人的播散,”来自华盛顿大学和Fred Hutchinson癌症研究中心的生物信息学专家Trevor Bedford如是解释道。

        病毒来自哪个生物?

        结合市场环境抽样中展示的病毒信息,我们可知武汉华南海鲜市场在2019新型冠状病毒扩大爆发的过程中扮演了早期重要角色。大多数研究者表明,病毒的测序信息显示,人们可以打消病原体来自武汉病毒科研机构这个荒谬观点。

        2019新型冠状病毒有大约29,000个核苷酸碱基。现在在网站如virological.org和nextstrain.org,预印版刊载平台如bioRxiv,甚至一些同行评议的期刊上,都可以读到许多关于2019新型冠状病毒测序结果的分析。中国学者分享数据,使得世界各地的公共卫生实验室开发自己的病毒诊断方法成为可能,目前至少18个国家的机构参与其中。

        当第一份2019新型冠状病毒的测序结果可以公开获取时,研究者将其匹配到由其他已知冠状病毒组成的家族树图上(这些已知的冠状病毒在多种生物中广泛存在和传播),他们发现新型冠状病毒和来自于蝙蝠的“近亲”病毒最为相似。

        武汉病毒研究所的冠状病毒专家石正丽教授领导的团队于1月23日在bioRxiv上报道,2019新型冠状病毒与一种蝙蝠所携带的病毒有96.2%的相似性,与引起重症急性呼吸综合征(简称SARS)的“非典”冠状病毒有79.5%的相似性。

        但是SARS冠状病毒和来自蝙蝠的病毒有更高的亲缘关系,测序数据有力的证明了这一点,病毒从果子狸携带的冠状病毒传染给人类,果子狸和人类携带的冠状病毒仅仅有10个核苷酸的差异。由于这个原因,许多科学家更加怀疑,在蝙蝠和2019新型冠状病毒之间有一个或者多个“中间宿主”。

        石正丽教授团队强调指出的蝙蝠冠状病毒被命名为RaTG13,根据Bedford的分析,RaTG13病毒和2019新型冠状病毒有大约1100核苷酸的差异。在Bedford联合创立的网站nextstrain.org上,Bedford画出了冠状病毒的亲缘家族树(图例如下所示),里面包括了来自蝙蝠的病毒、果子狸的病毒、SARS病毒和2019新型冠状病毒的序列。

        (原网站做了很多交互效果,可以获取更多信息,感兴趣的伙伴可以查看:

        https://nextstrain.org/groups/blab/sars-like-cov?c=host)

        (友情添加一个关于家族树的说明:

        系统发生树(英语:phylogenetic tree)又称演化树或进化树(evolutionary tree),是表明被认为具有共同祖先的各物种间演化关系的树状图。是一种亲缘分支分类方法(cladogram)。在图中,每个节点代表其各分支的最近共同祖先,而节点间的线段长度对应演化距离(如估计的演化时间)。

        来自维基百科:

        https://zh.wikipedia.org/wiki/%E7%B3%BB%E7%B5%B1%E7%99%BC%E7%94%9F%E6%A8%B9)

        Bedford教授的分析表明,RaTG13和2019新型冠状病毒这两种病毒在25至65年前有共同的祖先,这个时间长短是根据其他冠状病毒的变异速率和两种病毒的核苷酸差异估算而出的。看样子RaTG13似乎花了数十年变异成了2019新型冠状病毒。

        引起中东呼吸综合征(MERS)的冠状病毒,也和蝙蝠的病毒有联系。但是有力的证据证明,MERS病毒从蝙蝠到人经过了骆驼的中间传播。石正丽教授在bioRxiv上的论文中展示的系统发生树更清晰地显示了骆驼携带病毒和MERS的联系(如下图蓝色箭头所示,红色部分字符表示武汉冠状病毒)。

        病毒在人群中播散的时间越长,就会拥有更多时间发生变异,进而在被感染人群中分化出不同亚类。2019新型冠状病毒序列分析中,追溯7个核苷酸发生的变化,显示病毒是在非常近期传播到人类的。但是我们仍然不知道是具体哪种生物传播给人类的。“在蝙蝠身上探测到的病毒和被感染的人类分离的病毒之间还是有着巨大的灰色地带”,Vincent Munster表示。他是美国国家过敏和传染病研究机构的病毒学家,对于蝙蝠、骆驼和其他生物上的冠状病毒有丰富的研究经验。

        病毒爆发的源头在哪里?

        强有力的证据表明,华南海鲜市场对于2019新型冠状病毒的早期传播有重要作用,但是华南海鲜市场是否是病毒爆发的源头仍待继续考证。许多最初确诊为2019新型冠状病毒感染的案例中,一个研究41例里面有27例和武汉华南海鲜市场有接触史(详见:Lancet:武汉新型冠状病毒感染病人的临床特征);另一个研究中47例有26例和武汉华南海鲜市场有接触史(1月29日发表在NEJM上,DOI:10.1056/NEJMoa2001316)。在早期数据很少时,没有华南海鲜市场接触史的病例高达大约45%,提示动物传人的情况也可能发生在别处。

        根据新华社报道,武汉华南海鲜市场的“现场采样”发现了2019新型冠状病毒的证据。在所测试的585个样本中,有33个样本显示2019新型冠状病毒阳性,这些样本都聚焦于巨大市场的西侧,这也正是售卖野生动物之处。“在潮湿的市场发现测试阳性的样本有非常重要的作用。”Edward Holmes说。他是悉尼大学的一位进化生物学家,与第一个公开发布2019新型冠状病毒序列的团队有着学术合作经历。

        病毒是什么时候感染人类这个谜题有很多可能的猜测,当时在不同的市场可能都有近期被感染的一批动物的售卖;或者受感染的动物贩子可能将病毒在不同的市场中人传人;或者,如Bedford推测,这些最初被感染的案例是被传染性较低的病毒感染的。

        “如果有其他市场环境采样得到了一些测序数据,那么对于阐明动物传人的频率和发生时间将会有重大的帮助。”Bedford表示。

        众说纷纭,科学破解阴谋论

        对于病毒爆发的来源尚无定论,众说纷纭。北京大学等研究机构发表在“医学病毒学期刊(the Journal of Medical Virology)”的测序分析被广为讨论,其中考虑“蛇最可能是2019新型冠状病毒的动物来源”。然而这个观点也受到一些测序专家们的质疑。

        各种阴谋论也在兴起。CBC新闻的一篇报道加拿大政府将在温伯尼市一家研究危险病原体的实验室工作的中国科学家驱逐出境,在社交媒体上被扭曲成了:他们是私运冠状病毒的间谍。作为中国研究蝙蝠和人类冠状病毒的知名实验室,武汉病毒研究所也被推向了谣言的风口浪尖。但我们也可以在华盛顿邮报上读到这样的标题,“专家揭穿了将中国的冠状病毒与生化武器研究连接的阴谋论”。

        从研究机构泄露出病毒的这种担忧,在此次疫情爆发前就已存在。Nature在2017年就发表过对于建设生物安全等级4级的实验室的新闻,一位来自美国罗格斯大学的分子生物学家Richard Ebright曾表达过关于意外感染的担忧,他强调SARS发生时实验室工作人员出现过意外感染。

        Ebright对于危险病原体研究的深重担忧由来已久,他在2015年就曾经批判过一个试验,这个试验编辑了一个存在于蝙蝠体内的和SARS类似的病毒,目的是看被编辑的病毒是否有引发人类疾病的潜能。

        近期,Ebright也曾质疑Bedford关于2019新型冠状病毒距离RaTG13至少有25年的进化史的计算结果,他的论点是,病毒从不同的宿主传播到人类时的变异数率是不同的。

        Ebright告诉ScienceInsider(本文发表在Science上的专栏名字),2019新型冠状病毒的数据来看,两种情况也都是有可能的:从生物意外传播;从实验室意外传播。(读者们别被吓着,这只是作者先立后破的写法)

        但是,在生态健康联盟(EcoHealth Alliance)工作的疾病生态学家Peter Daszak反击了Ebright的上述主观臆断。“每次如果浮现新的疾病和新的病毒,总有类似的故事流出:这是生物工程制造的病毒或者有病原体流出”, Daszak说道。“真是让人尴尬!貌似人类对于这种争议和传奇说法是没有抵抗力的,哪怕真相就在我们眼前。野生动物携带的病毒有令人惊叹的多样性,而人类只是揭示了冰山一角。正因为如此丰富的多样性,总会有一些病毒感染人类,也总会有一些病毒引发疾病。”

        武汉病毒研究所和生态健康联盟的研究者们正在中国各个地方的山洞抓捕蝙蝠,为研究冠状病毒采集样本。上面这张照片发生在广东。

        Daszak和石正丽教授的团队花了八年在中国各地抓捕蝙蝠,采集粪便和血液样本,用以研究病毒。Daszak说他们采集了10,000多只蝙蝠和2000多只其他生物的样本。他们已经新发现了500多种冠状病毒,其中有50多种在进化家族树上和SARS病毒有较近的关系——包括前文提到的RaTG13病毒(2013年在云南,在一只蝙蝠的粪便中发现)。

        “我们不能因为在云南发现的病毒和2019新型冠状病毒的测序结果高度相似,就推断蝙蝠是最初的来源”,Daszak说道,他也指出我们目前仅发现了一小部分感染蝙蝠的冠状病毒。“我们持续耕耘,在中国南部和中部不断采样,会发现更多的病毒,期待其中有一部分可能会和2019新型冠状病毒更加相似。”

        这不仅仅是凭借着“强烈的好奇心”去探索到底是什么引发了现在的疫情,Daszak表示,“如果我们不能发现源头,就仍有这种可能,病毒从某个农场或者其他地方传播扩散,一旦这次爆发消停了,真正的源头仍然会继续溢出,难以遏制。如果是这样,关于真正源头的应急措施仍然无法开展。”

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